El año es 2508. La Tierra ha experimentado un cataclismo histórico causado por el uso indiscriminado de recursos naturales. Los humanos restantes concluyeron que la única forma de obtener más recursos era recurrir a otros planetas. Entonces aparece la Concordance Extraction Corporation (CEC). En tiempos de desesperación, la CEC inventó la nave que posteriormente salvaría a toda la humanidad: USG Ishimura.
USG Ishimura fue diseñada para implementar una nueva forma de extracción de recursos: La Excavación Planetaria (Planetcracking). El trabajo del Ishimura era mantener operaciones mineras en aquellos planetas con los más raros y valiosos recursos para llevarlos de vuelta a la Tierra.
Gracias al Planetcraking, la humanidad sigue en pie y los recursos son abundantes. Ishimura ha realizado 34 excavaciones exitosas. Ahora está por comenzar la número 35. Sin embargo, los eventos que se desarrollan durante esta excavación amenazan a la humanidad misma…
Durante el proceso minero en el planeta Aegis VII, la USG Ishimura manda una señal de auxilio a la CEC. Como respuesta, la Corporación envía al USG Kellion a investigar. Entre su tripulación se encuentran Zach Hammond, jefe de seguridad; Kendra Daniels, especialista en informática; e Isaac Clarke, ingeniero espacial. Cuando la Kellion intenta ingresar a la Ishimura, ocurre una avería y ambas naves quedan gravemente dañadas; sin embargo, la tripulación aterriza a salvo y se dispone a cumplir con su misión de ayuda. Pronto se descubre que la Ishimura ha sido abandonada.
USG Kellion se aproxima a la Ishimura
En el recibidor para pilotos, Clarke intenta analizar los reportes de daños de la Ishimura. Al hacerlo, el salón es bloqueado por un proceso de cuarentena biológica y la tripulación es atacada por horribles monstruos humaniodes. Los cabos Johnston y Chen son asesinados, mientras que Hammond y Daniels huyen, diciéndole a Isaac que haga lo mismo. Indefenso, es forzado a correr por su vida escapando por poco del ataque de las criaturas. Minutos después logra obtener un arma y hace contacto con Hammond y Kendra.
Hammond informa que muchos de los sistemas de la nave están fallando, incluyendo el sistema anti-asteroides, amenazando constantemente la integridad del Ishumura. Mientras sus compañeros reúnen información sobre lo que ha ocurrido y piensan en una forma de escapar, Clarke es enviado a través de toda la nave para arreglar las múltiples fallas y mantenerlos con vida. Hammond también promete ayudar a encontrar a la novia de Isaac, Nicole Brennan, una trabajadora médica de la Ishimura, que envió un extraño video horas antes; el único motivo por el que Isaac tomó la misión en primer lugar.
Tras restaurar el sistema de monorriel de la nave minera para acceder a todas a las zonas de la misma, Clarke intenta reparar la Kellion para asegurar un medio de escape, pero la nave es atacada por criaturas antes de comenzar, y explota en el Hangar. Durante esta travesía, nuestro protagonista descubre varias bitácoras de texto y de audio esparcidas por toda la nave que le permiten reconstruir los eventos que transcurrieron antes de su llegada.
Las criaturas que asolan el Ishimura no se detienen por nada
El capitán de la nave era un agente encubierto de la «Iglesia de la Uniología» (Los Uniólogos creen firmemente que la raza humana fue creada por un organismo extraterrestre divino, y que tras morir serán reunificados en la otra vida a través del poder de un artefacto sagrado conocido como La Efigie.), asignado para recuperar esta dichosa reliquia de Aegis VII, bajo el disfraz de una operación minera ilegal. Aegis VII había sido puesto en cuarentena por el Gobierno de la Tierra muchos años atrás; sin embargo, la CEC realizó un análisis del planeta que reveló su extraordinaria riqueza mineral.
Mientras establecían una colonia para reforzar las labores de extracción, La Efigie fue descubierta por accidente y Iglesia obtuvo rápidamente dicha información gracias a sus vastos recursos y seguidores en todas las esferas. La Iglesia de la Uniología rápidamente se apropió de muchos de los puestos de alto rango de la Ishimura. Con los Uniólogos en el poder y los registros de la operación minera en sus manos, La Iglesia tuvo la oportunidad perfecta para apoderarse de La Efigie y utilizarla para descubrir los secretos de la creación humana de acuerdo con sus creencias.
La Efigie fue extraída y llevada a bordo del Ishimura. Poco después una gran porción de civiles, primero en la colonia y luego en la nave, sufrieron una histeria masiva seguida por alucinaciones violentas. Los equipos médicos en cada ubicación diagnosticaron enfermedades y distribuyeron sedantes, pero la agitación de la tripulación evolucionó para convertirse en impulsos homicidas y suicidios colectivos. Estos fenómenos parecían estar vinculados con la influencia de la reliquia, pero los altos mandos no tenían idea de cómo o por qué ocurría.
Propaganda de la Uniología a bordo del Ishimura
Con grandes esfuerzos, la histeria fue mantenida bajo control y las labores de excavación planetaria continuaron una semana después. Durante los trabajos mineros, los sistemas de apoyo vital de la colonia colapsaron y un organismo alienígena comenzó a atacar a los colonos, infectando los cadáveres para transformarlos en Necromorfos: abominaciones que se reproducen al matar e infectar humanos. Cuando los reportes llegaron a manos del Capitán Matthius, éste cortó todo el tráfico y las comunicaciones entre la Ishimura y la colonia para prevenir que la infección llegara a la nave.
El Dr. Terrence Kyne, Director Científico del Ishimura, le pidió al Capitán que cancelara la extracción y enviase una llamada de auxilio. Pero debido a que se encuentran en un sistema restringido llevando a cabo operaciones ilegales, el Capitán se niega, decidido a entregarle La Efigie a la Iglesia, aún a expensas de la seguridad de su tripulación. El Dr. Kyne llega a creer que el Capitán Matthius se comporta de manera irracional debido a su fanatismo. Bajo la Ley Naval, Kyne releva al capitán de su labor; no sin antes desatar un altercado donde el capitán es accidentalmente asesinado por el director científico.
La infección llega al Ishimura por medio de un colono sobreviviente quien no se había percatado de la presencia de un Necromorfo abordo de su nave durante el despegue. La nave se estrella en la bahía de atraque, permitiendo al alienígena escapar hacia el sistema de ventilación y comenzar a matar e infectar a la tripulación. Poco después, todos los transbordadores de emergencias y las cápsulas de escape se lanzan vacíos.
Clarke presencia la muerte del capitán Matthius
Los sistemas de comunicaciones sufren daños por acción de saboteadores dementes y por las criaturas que comienzan a arrasarlo todo a través de la nave. En un intento final, una miembro del equipo de seguridad de la Ishimura es capaz de lanzar una baliza de socorro cuya transmisión es captada por la CEC, que luego despacha a la Kellion. Horas más tarde, la señal de socorro es recogida por los militares del Gobierno Terrestre (EarthGov), que envían a un grupo de operaciones especiales para suprimir el posible brote del virus. Para cuando llega la Kellion, Ishimura ha caído casi por completo bajo el dominio de los Necromorfos.
Clarke encontrará a su novia Nicole más tarde, siendo incapaces de encontrarse directamente. Nicole parece actuar de forma extraña. Con los sistemas críticos reparados, los tres sobrevivientes del Kellion son capaces de lanzar una señal de auxilio, llamando la atención de una nave militar, la USM Valor. Sin embargo, la Valor ya había recogido una cápsula de escape lanzada por Hammond que contenía un Necromorfo a bordo. Los militares de la Valor son atacados y exterminados rápidamente por los mutantes. Su nave se estrella en un costado de la Ishimura. Hammond deduce que la Valor estaba equipada para tomar por asalto la Ishimura, sugiriendo que alguien fuera de Aegis VII está al tanto de la amenaza alienígena.
El grupo entonces decide que deben de encontrar un transbordador para escapar mientras puedan. Clarke y Hammond toman refacciones útiles de la Valor para reparar un transbordador averiado, pero Hammond es asesinado por un Necromorfo en el proceso. El Dr. Kyne contacta más tarde a Clarke y comenta su urgencia de devolver La Efigie a Aegis VII. El científico revela un video de lo que la excavación causó: una gigantesca criatura conocida como la Gnosis Colectiva que controla a todos los Necromorfos telepáticamente, escapó de su prisión al momento en que La Efigie fue retirada del planeta, y comenzó a infectar la colonia. Kyne cree que la reliquia actúa como inhibidor, dejando a la Gnosis en estado latente en tanto La Efigie permanezca en el planeta; si la Gnosis Colectiva vuelve a su letargo, todo Necromorfo activo quedaría en la misma condición. La única forma de detener a las criaturas definitivamente es devolver la reliquia al planeta.
La Efigie
Tras ser asistido por Clarke para cargar La Efigie en el transbordador reparado, Kyne es asesinado por Daniels, quien revela la verdad detrás de todo: ella es una agente del gobierno con órdenes de llevar la reliquia a sus superiores. También revela que la Efigie de Aegis VII es una réplica artificial creada por los humanos a partir de otra Efigie encontrada en la Tierra. La réplica fue colocada en Aegis VII por el gobierno doscientos años atrás para estudiar sus efectos. Se descubrió que el patrón grabado en su superficie es el código de ADN de la infección necromórfica.
La infección quedó fuera de control en poco tiempo, acabando con la primer colonia original de Aegis VII. Sin embargo, los sobrevivientes tuvieron éxito en convertir a la reliquia en en inhibidor de la infección, dejando activa esta característica y escapando del planeta. Con la infección controlada, el gobierno prohibió toda operación relacionada con Aegis VII, hasta el infortunado viaje del Ishimura. Daniels escapa de la nave sin Isaac, pero Nicole aparece y le ayuda a traer de vuelta el transbordador. Furiosa, Kendra escapa hacia el planeta a bordo de una cápsula de emergencia.
Clarke lleva al transbordador rumbo a la colonia con La Efigie abordo, y la vuelve a colocar en el pedestal en donde fue encontrada; esto pacifica a la Gnosis Colectiva, pero también desactiva los anclajes de gravedad de la nave minera que sostienen cerca de un billón de toneladas de roca extraída del planeta a miles de kilómetros sobre la superficie, amenazando con destruir la colonia. Mientras Clarke intenta escapar, Daniels aparece y se lleva La Efigie de vuelta al transbordador.
Isaac enfrenta a la Gnosis Colectiva
Como una venganza personal, Kendra muestra a nuestro protagonista el final del vídeo enviado por Nicole, donde se revela que en realidad cometió suicidio horas antes de la llegada del Kellion, y las visiones de Isaac sobre su novia han sido producto de la Efigie, en un intento de ser devuelta al planeta, revelando que posee alguna clase de inteligencia.
Antes que pueda escapar, Daniels es asesinada por la Gnosis Colectiva, pero Clarke se las arregla para derrotar al Necromorfo. Dejando a la Efigie atrás, Clarke huye en la nave justo antes que la masa de roca se estrellara contra el planeta, dañando gravemente la superficie de Aegis VII.
Mientras Isaac se aleja del planeta, el vídeo del suicidio de Nicole comienza a reproducirse en los monitores de la nave. Conociendo la verdad sobre el destino de su novia, Isaac detiene la reproducción, quedando al fin en paz mirando al espacio. De pronto, un horrendo ente le ataca y la transmisión se corta… ¿habrá sobrevivido?
Pandemonium 