
18 de Junio 2314 – Tau Volantis.
El soldado raso, Tim Caufman ha sido encargado con una misión muy importante por parte del brillante xenoarquéologo, Ed Serrano. Es increíble. Hace tan solo unos días habían realizado el descubrimiento que les daría la ventaja en la guerra y ahora, ellos mismos luchan por sobrevivir. Cuando se enlistó en la armada de las Colonias Soberanas, esto no era parte del plan.
Ni siquiera sabe que está buscando exactamente, y mientras atraviesa las heladas llanuras decide comunicarse con su compañero. El científico no revela los detalles de su plan, pero el artefacto es la clave para seguir vivos. Siguiendo la referencia, Tim llega a una nave estrellada, la Mule. Dentro encuentra más de aquellas horribles criaturas, pero consigue deshacerse de ellas y dar con el dispositivo, un extraño cilindro de medio metro de longitud. El Códice.
No sin contratiempos regresa al campamento base, ahora solo debe bajar hasta el sitio de la excavación y reunirse con Serrano. Pero aquí pasa algo extraño. Los demás soldados cuelgan sin vida de las diversas estructuras que componen la base, el procedimiento es demasiado limpio y premeditado para ser obra de los monstruos. El único que sigue con vida es el General Spencer Mahad. Sin mediar explicación, el General asesina a Tim, borra los datos de Códice y se suicida, sabiendo que no hay escapatoria de esta olvidada roca helada.

200 años más tarde – Colonia Lunar «Nuevos Horizontes».
El caos se esparce rápidamente a través de las diversas colonias administradas por el Gobierno Terrestre. La verdad sobre los experimentos con las Efigies ha salido a la luz pública y los uniólogos lo han aprovechado para incrementar su influencia más que nunca. Ataques extremistas de fanáticos desatan nuevos brotes de Necromorfos cada día y todo apunta a que la Uniología será la creencia dominante, si es que queda alguien vivo para profesarla.
Para Isaac Clarke, esta es la menor de sus preocupaciones. Tras los acontecimientos de la Estación Titán, ha conseguido ocultarse para tratar de llevar llevar una vida normal junto a Ellie Langford. Pero a pesar de todo, los recuerdos y las pesadillas no desaparecen. Ellie se sintió frustrada por las reiteradas negativas de Isaac para dejar atrás el pasado, así que decidió irse y hacer algo, lo que fuera, con tal de dejar la pasividad de Isaac. Ahora el hombre está solo de nuevo; bueno, sin contar la confiable Cortadora de Plasma que carga siempre.
Mientras sigue perdido en sus pensamientos, su apartamento es atacado por un par de solados, quienes buscan al legendario «experto en Efigies». Isaac se rehúsa a ayudarles en su misión, pero después de mostrarle una fotografía de Ellie, accede a ir con ellos, sus nombres : John Carver y Robert Norton. Al parecer, Ellie salió en una misión muy importante para destruir las Efigies de una vez por todas, pero se perdió contacto con su equipo. Antes de desaparecer, encargó a Norton buscar a Isaac Clarke si algo salía mal.

Para su mala fortuna, la colonia lunar está bajo el ataque de los uniólogos, dirigidos por el mismísimo Jacob Danik, la figura más influyente en estos tiempos. Debido a los atentados terroristas, Clarke y Carver se separan de Norton. Son forzados a abrirse paso entre soldados de la Uniología para reunirse con el último batallón del Gobierno Terrestre. En el camino son emboscados por Danik, quien ve a Isaac como la peor de las amenazas para su plan. Antes de ejecutarlo, activa la Efigie en la colonia y desata a los Necromorfos.
Gracias a una distracción Isaac y Carver logran escapar de las fuerzas de Danik. Uniendo esfuerzos logran abordar la nave de Norton, el Eudora, para salir de la colonia. Una vez abordo, Clarke logra conocer un poco más del trágico pasado de Carver, pero el sargento de muestra hermético al respecto. En el puente de mando, Norton comparte los detalles de esta nueva misión de rescate. Siguiendo una señal de S.O.S. llegan el lejano planeta Tau Volantis. En su órbita permanecen los restos de una flota de las Colonias Soberanas de hace 200 años.
Una de estas naves, la C.M.S. Roanoke, parece ser la fuente de la señal. Se dirigen hacia allí, pero los alrededores están plagados con minas automáticas que dañan severamente el Eudora. La tripulación utiliza un módulo de emergencia para sobrevivir y terminan cerca de la Roanoke, aunque ahora han perdido su único medio de trasporte. Sin otro plan, deciden abordar la nave para buscar a Ellie. El interior está bien conservado y los sistemas básicos aún funcionan, sin embargo, lo que queda de la tripulación se ha convertido en Necromorfos que siguen operando después de dos siglos.

Isaac restablece la energía para poder llegar hasta el origen de la señal de socorro, quien efectivamente resultan ser Ellie y sus compañeros sobrevivientes Austin Buckell y Jennifer Santos. Tras un amargo reencuentro, se da cuenta que Ellie ahora está en una relación romántica con Norton, lo que disminuye la moral de Isaac aún más. Por otro lado, la joven se alegra de ver a ambos y comparte sus hallazgos con ellos. En este planeta está la clave para destruir las Efigies.
La habitación de la almirante está llena de escritura demente en lenguaje de la Efigie. Al parecer, durante su guerra con el Gobierno Terrestre, las Colonias Soberanas descubrieron Tau Volantis siguiendo la señal de una Efigie. Con las esperanza de usar su poder para ganar la guerra, acudieron al planeta patrocinados por la Uniología, cuyos miembros también eran parte del alto mando de la flota. Sin embargo, la almirante fue consumida por la demencia y los militares no estaban del todo convencidos por la misión luego de que se reportaran extranos sucesos en la superficie del planeta.
Los garabatos en los muros sólo arrojan un mensaje consistente: ¡Apágalo! La almirante estaba obsesionada con crear un artefacto, una llave. Ahora Ellie está más convencida que nunca, deben bajar al planeta para averiguar sus secretos y destruir las Efigies. Norton está en contra y solo pide regresar a casa con los sobrevivientes, pero gracias a la intervención de Isaac, está claro que de no investigar estas pistas no habrá hogar al cual regresar. En equipo, localizan un transbordador funcional y tras explorar el resto de la flota logran repararlo. El interior de cada una de las naves cuenta el trágico final de su tripulación.

La C.M.S. Crozier está lista para partir. El equipo se divide, Norton y Rosen desean tomar la nave e irse, mientras que el resto está dispuesto a bajar a Tau Volantis y terminar con esto. Finalmente gana la mayoría de votos y todos se dispone a aterrizar. Sin embargo, las condiciones climáticas extremas del mundo helado dañan la nave y tras un emocionante aterrizaje forzoso, consiguen su objetivo. Rosen ha muerto e Isaac y Carver han sido separados del resto del equipo. Sin el traje adecuado, las bajas temperaturas son letales.
Siguiendo una serie de bengalas dejadas por Ellie, llegan a un refugio donde Buckell les espera. Al parecer no habían suficientes trajes árticos para todos, por lo que decidió quedarse. Con sus últimas fuerzas, celebra el regreso de Isaac y a pocos segundos muere. Para seguir su búsqueda de los demás, la pareja debe conseguir un par de trajes especiales que les permitan andar sobre las llanuras heladas sin morir; los consiguen luego de enfrentar a nuevos necromorfos. De camino también aprenden sobre las condiciones que debieron soportar los colonos de las S.C. y su creciente demencia hace 200 años.
Ambos se reúnen con el resto de la tripulación en los Cuarteles de la Excavación. Estudiando los registros, al parecer la clave es apagar una misteriosa «máquina» que suministra poder a las Efigies en todo el universo. Para encontrarla, la mejor opción es recrear un experimento de S.C.A.F. (Fuerzas Armadas de las Colonias Soberanas). Se ponen en camino, pero en el trayecto son atacados por las fuerzas de la Uniología comandadas por Danik. Luego de acabar con ellos, el grupo encuentra fósiles masivos de criaturas nativas del planeta.
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